Funciones fisiológicas de la Mcl-1: conocimientos a partir de modelos genéticos de ratón

La flexibilidad para controlar la supervivencia y la muerte de una célula es fundamental a lo largo de toda la vida de un organismo multicelular. La apoptosis, uno de los principales tipos fisiológicos de muerte celular programada, está regulada por las proteínas de la familia Bcl-2, que son tanto pro-apoptóticas como pro-supervivencia.

Las características in vivo de los distintos miembros de la familia Bcl-2 se han desenmascarado en gran medida mediante modas murinas modificadas genéticamente. Mcl-1 es probablemente uno de los dos genes pro-supervivencia similares a Bcl-2 cuya supresión en la línea germinal provoca la letalidad embrionaria en los ratones.

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Su requisito para la supervivencia de una amplia variedad de variedades celulares ha sido desentrañado adicionalmente mediante la utilización de programas de modelos murinos de deleción condicional e inducible en numerosos tejidos o linajes celulares y en distintos niveles de desarrollo. Además, los modelos genéticos de ratón de la mayoría de los cánceres han demostrado, además, que Mcl-1 es crucial para la supervivencia de un número de variedades tumorales.

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El locus MCL-1 suele estar amplificado en numerosas variedades de cáncer en las personas. Se han desarrollado y explorado inhibidores de moléculas pequeñas con excesiva afinidad y especificidad por la MCL-1 humana para el tratamiento de determinados tipos de cáncer. Para facilitar la investigación preclínica de MCL-1 en la mayoría de los cánceres y en otras enfermedades, últimamente se han diseñado modelos de ratones transgénicos que sobreexpresan MCL-1 humano, además de modelos de ratones MCL-1 humanizados.

En este resumen se analizan los avances actuales en la comprensión de las funciones fisiológicas de Mcl-1, basadas principalmente en la investigación que utiliza fashions murinos genéticos y sus implicaciones esenciales en la patología y la terapia de las enfermedades humanas.
Los linfomas B humanos revelan sus secretos y técnicas por medio de fashions genéticos de ratón
Los linfomas son cánceres derivados de los linfocitos, que surgen preferentemente en los órganos linfoides secundarios, y simbolizan el sexto tipo de cáncer en todo el mundo y probablemente el más frecuente de la sangre. La gran mayoría de los linfomas no hodgkinianos de células B (LNHB) se desarrollan a partir de células B maduras con capacidad germinal (CG).

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Los CG son edificios transitorios que se forman en los órganos linfoides en respuesta a la publicidad de antígenos de las células B ingenuas, y el lugar donde se produce la maduración de la afinidad del receptor de células B (BCR) para anunciar la diferenciación de las células B en células B de reminiscencia y plasmáticas que producen anticuerpos de alta afinidad.

La inestabilidad genómica relacionada con los procesos de hipermutación somática (SHM) y de recombinación por cambio de clase (CSR) a lo largo del tránsito del CG mejora la susceptibilidad a la transformación maligna. La mayoría de los pasos de diferenciación de las células B dentro del GC están en el origen de frecuentes entidades malignas de células B, específicamente el linfoma folicular (FL) y los linfomas difusos masivos de células B del GCB (GCB-DLBCL).

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Durante la década anterior, los esfuerzos de secuenciación masiva han ofrecido una mejora importante dentro de la identificación de oncogenes candidatos y supresores tumorales involucrados en la oncogénesis de FL y DLBCL. Los modelos de ratón han sido fundamentales para imitar con precisión las mutaciones específicas de los linfomas in vivo e interrogar su actuación habitual en el contexto del GC y su actuación oncogénica que provoca la aparición del linfoma.

La entrada restringida de biopsias a lo largo de los pasos iniciales de la enfermedad, la heterogeneidad móvil y (epi)genética de los tumores de personas particulares a través y dentro de los enfermos vinculados a la dinámica perturbada de los ecosistemas del CG hacen que el evento de los modelos de ratón genéticamente diseñados sea esencial para descifrar la linfomagénesis y el desarrollo de la enfermedad y, en última instancia, para comprobar las consecuencias de las nuevas terapias enfocadas.

En este resumen, ofrecemos una síntesis de algunas de las modas esenciales de ratones modificados genéticamente que se han desarrollado para recapitular las alteraciones (epi)genéticas asociadas al linfoma de dos entidades frecuentes de linfoma derivado del GC: FL y GCB-DLCBL y describen cómo estas modas de ratón han mejorado nuestros datos de los procesos moleculares que apoyan la transformación de las células B del GC.
Beneficios de las modas de ratones ortotópicos derivados de pacientes y de los reporteros genéticos para el crecimiento del procedimiento quirúrgico guiado por fluorescencia.
El procedimiento quirúrgico guiado por fluorescencia puede mejorar el potencial del cirujano para realizar una resección oncológica completa. Hay una selección de sondas específicas para tumores que se están desarrollando con muchos modelos de ratón preclínicos para juzgar su eficacia.

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La presente visión general analiza las diferentes modas de ratones preclínicos en el marco del análisis de sondas y destaca algunas grandes ventajas de las modas de ratones ortotópicos derivados de pacientes (PDOX) y de los informadores genéticos para desarrollar el procedimiento quirúrgico guiado por fluorescencia.

Modificación de 5 paralogos de Serpina1 para crear un maniquí de ratón de enfisema genético.
La enfermedad pulmonar obstructiva continua afecta al 10% de la población mundial, y el principal desencadenante genético es la deficiencia de α-1 antitripsina (AAT). Debido a la complejidad del locus murino, que incorpora hasta seis paralogos de Serpina1, no se ha generado hasta ahora ningún maniquí genético animal de la enfermedad. Aquí creamos un knockout quíntuple de Serpina1a-e utilizando la mejora del genoma mediada por CRISPR/Cas9.

El fenotipo recapitula el fenotipo de la enfermedad humana, es decir, la ausencia de AAT hepática y circulante se traduce funcionalmente en una menor capacidad para inhibir la elastasa de neutrófilos. Con la edad, los ratones nulos de Serpina1 desarrollan enfisema de forma espontánea, que podría ser inducido en ratones jóvenes por un problema de lipopolisacáridos.

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Este ratón no sólo muestra la deficiencia de AAT, sino también el enfisema, y es un modelo genético relacionado y no uno basado principalmente en el deterioro del desarrollo de la alveolarización o la administración de elastasa. Anticipamos que este maniquí distintivo estará extremadamente relacionado no sólo con el crecimiento preclínico de la terapéutica para la deficiencia de AAT, sino también con el análisis del enfisema y el tabaquismo.
La secuenciación del exoma del maniquí de ratón TCL1 para la LLC revela la heterogeneidad genética y la dinámica a lo largo del crecimiento de la enfermedad.
El maniquí de ratón TCL1 se utiliza ampliamente para revisar la fisiopatología, la evolución clonal y la sensibilidad o resistencia a los fármacos de la leucemia linfocítica persistente (LLC). Mediante la secuenciación del exoma completo, presentamos el panorama genético de los principales tumores de los ratones TCL1 y de los tumores TCL1 trasplantados en serie a receptores de tipo salvaje para imitar la evolución clonal.

Presentamos que, al igual que los enfermos de LLC, las mutaciones en los ratones son incesantemente subclonales y heterogéneas entre los distintos ratones TCL1 mayores. Además, describimos que esta heterogeneidad molecular refleja los rasgos heterogéneos de la enfermedad correspondientes a la infiltración de órganos o a la inclinación de las células T dependientes de la LLC. Al igual que en la LLC humana, observamos además la prevalencia de nuevas mutaciones y variaciones estructurales a lo largo de la evolución clonal y localizamos la plasticidad dentro del crecimiento de los subclones particulares del receptor de células B.

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Por lo tanto, nuestros resultados descubren que la complejidad genética, la dependencia de las vías y la dinámica clonal en la LLC de ratón están en un acuerdo relacionado con la LLC humana, y son esenciales para pensar en futuros análisis utilizando el ratón TCL1 para aprender la LLC.
Hipertensión pulmonar espontánea en fórmulas genéticas de ratón de deficiencia de células asesinas puras.
Las células asesinas puras (NK) son células linfoides innatas citotóxicas con una función prolongada en la regulación de la construcción vascular en el embarazo y en la mayoría de los cánceres. Se ha reconocido el deterioro de la actuación de las células NK en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), una enfermedad de obstrucción vascular en los pulmones, además de en una serie de modelos de enfermedad en roedores.

No obstante, se desconoce la contribución exacta del deterioro de las células NK al inicio y desarrollo de la HAP. Aquí informamos de la aparición de hipertensión pulmonar espontánea en dos modelos genéticos imparciales de disfunción de las células NK, junto con los ratones Nfil3-/-, que son pobres en células NK debido a la ausencia del problema de transcripción NFIL3, y los ratones Ncr1-Gfp, que carecen del receptor activador NKp46.Los ratones con insuficiencia de células NK mostraron una elevada tensión sistólica del ventrículo propio y una musculación de las arterias pulmonares en ausencia de una elevada tensión diastólica final del ventrículo izquierdo, lo que indica que la aparición de hipertensión pulmonar no era secundaria a una disfunción de la coronaria izquierda.

En circunstancias de deterioro o pérdida extrema de células NK, un subgrupo de ratones no desarrolló hipertensión pulmonar y, como alternativa, mostró una disminución de la tensión arterial sistémica, lo que demuestra una extensión de las anomalías vasculares más allá de la circulación pulmonar en la vasculatura sistémica.

En cada uno de los ratones, la aparición de la HAP estaba relacionada con una elevada fabricación de interleucina-23, mientras que la hipotensión sistémica en los ratones Ncr1-Gfp iba acompañada de una falta de angiopoyetina-2. En conjunto, estos resultados ayudan a una función esencial para las células NK dentro de la regulación del rendimiento vascular pulmonar y sistémico y la patogénesis de la HAP.

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