Funciones fisiológicas de Mcl-1: conclusiones de modelos genéticos de rata

La flexibilidad para controlar la supervivencia y la muerte de una célula es fundamental a lo largo de toda la vida de un organismo multicelular. La apoptosis, una de las principales formas fisiológicas de muerte celular programada, está regulada por las proteínas de la familia Bcl-2, que son tanto proapoptóticas como prosobrevivencia.

Las características in vivo de los distintos miembros de la familia Bcl-2 se desenmascaran en gran medida mediante modas murinas modificadas genéticamente. Mcl-1 es probablemente uno de los dos genes pro-supervivencia similares a Bcl-2 cuya supresión en la línea germinal causa letalidad embrionaria en ratones.

Su requisito para la supervivencia de una amplia variedad de variedades celulares ha sido desentrañado adicionalmente mediante la utilización de programas de deleción condicional e inducible murino maniquí en numerosos tejidos o linajes celulares y en distintos niveles de desarrollo. Además, la mayoría de los ratones genéticos cánceres fashions han demostrado, además, que Mcl-1 es crucial para la supervivencia de un número de variedades tumorales.

Rat Cholesterol ELISA ELISA
E01A11128 BlueGene
Goat Cholesterol ELISA ELISA
E01A46041 BlueGene

El locus MCL-1 es a menudo amplificada a través de numerosas variedades de la mayoría de los cánceres en las personas. Se han desarrollado y explorado inhibidores de moléculas pequeñas con gran afinidad y especificidad por la MCL-1 humana para el tratamiento de determinados tipos de cáncer. Para facilitar la investigación preclínica de MCL-1 en la mayoría de los cánceres y otras enfermedades, últimamente se han diseñado modelos de ratones transgénicos que sobreexpresan MCL-1 humano, además de modelos de ratones MCL-1 humanizados.

Este resumen analiza los avances actuales en la comprensión de las funciones fisiológicas de Mcl-1 basadas principalmente en la investigación utilizando fashions murinos genéticos y sus implicaciones esenciales en la patología y la terapia de enfermedades humanas.

Pin Wrenches 1.5” Diameter, 1 Pair
0-120-0001 Biologics
Stepped Micro Tip (includes Interface Washers)
0-120-0005 Biologics
Tapered Micro Tips
0-120-0007 Biologics
Tapered Micro Tips 5 mm Diameter Tapered Titanium Micro Tip
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10 mm Diameter Solid Titanium Tip
0-120-0009 Biologics

Los linfomas B humanos revelan sus secretos y técnicas mediante modelos genéticos de ratón

Los linfomas son cánceres derivados de linfocitos, que surgen preferentemente en órganos linfoides secundarios, y simbolizan el sexto tipo de cáncer en todo el mundo y probablemente el más frecuente de los cánceres de la sangre. La gran mayoría de los linfomas no Hodgkin de células B (LNH-B) se desarrollan a partir de células B maduras capacitadas en el corazón germinal (CG).

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Los CG son edificios transitorios que se forman en los órganos linfoides en respuesta a la publicidad de antígenos de las células B ingenuas, y donde se produce la maduración de la afinidad del receptor de células B (BCR) para promover la diferenciación de las células B en células B de reminiscencia y células plasmáticas productoras de anticuerpos de alta afinidad.

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La inestabilidad genómica relacionada con los procesos de hipermutación somática (SHM) y recombinación por cambio de clase (CSR) a lo largo del tránsito del GC mejora la susceptibilidad a la transformación maligna. La mayoría de los pasos de diferenciación de células B dentro del GC están en el origen de frecuentes entidades malignas de células B, concretamente el linfoma folicular (FL) y los linfomas difusos masivos de células B GCB (GCB-DLBCL).

Durante la década anterior, los esfuerzos de secuenciación masiva han ofrecido una mejora importante en la identificación de oncogenes candidatos y supresores tumorales implicados en la oncogénesis de FL y DLBCL. Los modelos de ratón han sido fundamentales para imitar con precisión las mutaciones específicas de los linfomas in vivo e interrogar su función habitual en el contexto del GC y su función oncogénica en la aparición del linfoma.

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Human IL-17E ELISA Kit ELISA kit
EnoGene
Human IL-17E ELISA Kit ELISA kit
EnoGene

La entrada restringida de biopsias a lo largo de los pasos iniciales de la enfermedad, la heterogeneidad móvil y (epi)genética de los tumores de personas particulares a lo largo y dentro de los enfermos vinculados a la dinámica perturbada de los ecosistemas de GC hacen que el evento de modelos de ratón genéticamente diseñados sea esencial para descifrar la linfomagénesis y el desarrollo de la enfermedad y, en última instancia, para comprobar las consecuencias de las nuevas terapias enfocadas.

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Human IL-17E ELISA Kit ELISA kit
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En esta revisión, ofrecemos un resumen de algunas de las principales modas de ratones genéticamente modificados que se han desarrollado para recapitular las alteraciones (epi)genéticas asociadas al linfoma de dos entidades frecuentes de linfoma derivado del GC: FL y GCB-DLCBL y describen cómo estas modas de ratón han mejorado nuestros datos de los procesos moleculares que sustentan la transformación de las células B del GC.

DiscoveryProbe? DNA Damage/DNA Repair Library
L1033-5 ApexBio
T7 DNA
310-005 GeneOn
T7 DNA
310-025 GeneOn
T4 DNA
enz-286 ProSpec Tany
DFS-"HOT" Taq DNA Polymerase (DNA-free sensitive, E-coli. DNA Free)
N150 GeneOn

Beneficios de los modelos de ratones ortotópicos derivados de pacientes y de los informadores genéticos para el desarrollo de procedimientos quirúrgicos guiados por fluorescencia.

El procedimiento quirúrgico guiado por fluorescencia puede mejorar el potencial del cirujano para realizar una resección oncológica completa. Se está desarrollando una selección de sondas específicas para tumores con muchos modelos de ratón preclínicos para evaluar su eficacia.

Protein-Export Protein SecB (SecB) Protein
Abbexa
Protein A protein
Fitzgerald
Protein L Protein
Abbexa

En el presente resumen se analizan los diferentes modelos de ratones preclínicos en el marco del análisis de sondas y se destacan algunas de las grandes ventajas de los modelos de ratones xenoinjertos ortotópicos derivados de pacientes (PDOX) y los reporteros genéticos para desarrollar procedimientos quirúrgicos guiados por fluorescencia.

 

Physiological Functions of Mcl-1: Insights From Genetic Mouse Models

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Scientific Laboratory Supplies
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Glentham Life Sciences
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Glentham Life Sciences
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Modificación de 5 paralogs de Serpina1 para crear un maniquí de ratón de enfisema genético.

La enfermedad pulmonar obstructiva continua afecta al 10% de la población mundial, y el principal desencadenante genético es la deficiencia de α-1 antitripsina (AAT). Debido a la complejidad del locus murino, que incorpora hasta seis paralogos de Serpina1, hasta ahora no se había generado eficazmente ningún modelo genético animal de la enfermedad. Aquí creamos un knockout quíntuple de Serpina1a-e utilizando la mejora del genoma mediada por CRISPR/Cas9.

El fenotipo recapitula el fenotipo de la enfermedad humana, es decir, la ausencia de AAT hepática y circulante se traduce funcionalmente en una menor capacidad para inhibir la elastasa de neutrófilos. Con la edad, los ratones Serpina1 nulos desarrollan enfisema de forma espontánea, que podría inducirse en ratones jóvenes mediante un problema de lipopolisacáridos.

MULTIPLEX KIT PCR MASTITIS PCR kit
Bioingentech
MULTIPLEX KIT PCR MASTITIS PCR kit
Bioingentech
PCR Mix
Biochain
PCR-EZ D-PCR MASTER MIX
Bio Basic
MULTIPLEX KIT PCR Babesia & Theileria PCR kit
Bioingentech

Este ratón modela no sólo la deficiencia de AAT, sino también el enfisema y es un maniquí genético relacionado y no uno basado principalmente en el deterioro del desarrollo de la alveolarización o la administración de elastasa. Anticipamos que este maniquí distintivo estará muy relacionado no sólo con el desarrollo preclínico de terapias para la deficiencia de AAT, sino también con el enfisema y el análisis del tabaquismo.
La secuenciación del exoma del maniquí de ratón TCL1 para la LLC revela heterogeneidad genética y dinámica a lo largo del crecimiento de la enfermedad.
El maniquí de ratón TCL1 se utiliza ampliamente para revisar la fisiopatología, la evolución clonal y la sensibilidad o resistencia a fármacos de la leucemia linfocítica persistente (LLC). Mediante la secuenciación del exoma completo, presentamos el panorama genético de los principales tumores de ratones TCL1 y de tumores TCL1 trasplantados en serie a receptores de tipo salvaje para imitar la evolución clonal.

Rat Cholesterol ELISA ELISA
E01A11128 BlueGene
Goat Cholesterol ELISA ELISA
E01A46041 BlueGene
Human Cholesterol ELISA ELISA
E01A2368 BlueGene
Mouse Cholesterol ELISA ELISA
E01A19869 BlueGene
Sheep Cholesterol ELISA ELISA
E01A98335 BlueGene

Presentamos que, al igual que en los enfermos de LLC, las mutaciones en ratones son incesantemente subclonales y heterogéneas entre ratones TCL1 mayores completamente diferentes. Describimos además que esta heterogeneidad molecular refleja rasgos heterogéneos de la enfermedad correspondientes a la infiltración de órganos o a la desviación de las células T dependientes de la LLC. Al igual que en la LLC humana, hemos observado además la prevalencia de nuevas mutaciones y variaciones estructurales a lo largo de la evolución clonal y hemos localizado plasticidad en el crecimiento de subclones específicos de receptores de células B.

Así pues, nuestros resultados revelan que la complejidad genética, la dependencia de las vías y la dinámica clonal en la LLC de ratón están relacionadas con la LLC humana, y es esencial tenerlas en cuenta en futuros análisis que utilicen el ratón TCL1 para el aprendizaje de la LLC.

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Hipertensión pulmonar espontánea en modelos genéticos de ratón de deficiencia de células asesinas puras.

Las células asesinas puras (NK) son células linfoides innatas citotóxicas con una función de larga data en la regulación de la construcción vascular en el embarazo y la mayoría de los cánceres. La alteración de las células NK se ha reconocido en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), una enfermedad de obstrucción vascular en los pulmones, además de en una serie de modelos de roedores de la enfermedad.

No obstante, se desconoce la contribución exacta del deterioro de las células NK al inicio y desarrollo de la HAP. En este trabajo se describe la aparición de hipertensión pulmonar espontánea en dos fenotipos genéticos imparciales de disfunción de células NK, junto con ratones Nfil3-/-, que son pobres en células NK debido a la ausencia del problema de transcripción NFIL3, y ratones Ncr1-Gfp, que carecen del receptor activador de NK NKp46.

Pin Wrenches 1.5” Diameter, 1 Pair
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Los ratones con insuficiencia de células NK mostraron una elevada tensión sistólica del ventrículo derecho y muscularización de las arterias pulmonares en ausencia de una elevada tensión diastólica final del ventrículo izquierdo, lo que indica que la aparición de hipertensión pulmonar no era secundaria a una disfunción de la coronaria izquierda.

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En circunstancias de deterioro o pérdida extrema de células NK, un subgrupo de ratones no desarrolló hipertensión pulmonar y, como alternativa, mostró una disminución de la tensión arterial sistémica, lo que demuestra una extensión de las anomalías vasculares más allá de la circulación pulmonar a la vasculatura sistémica.

 

Fuentes :

  1. Gentaur
  2. NCBI
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