Hacia la producción posmeiótica de esperma: Visión genética de la infertilidad humana a partir de modelos de ratón
La disminución de la calidad y la cantidad de los espermatozoides es actualmente la razón principal de los afectados por la infertilidad. El crecimiento de las células germinales masculinas está regulado espacio-temporalmente a lo largo de todo el proceso de desarrollo. Mientras que se ha identificado que los componentes exógenos, similares a la publicidad ambiental, el régimen alimenticio y el estilo de vida, etc., desempeñan papeles causales en la infertilidad masculina, el progreso actual ha revelado amplias mutaciones genéticas estrechamente relacionadas con el crecimiento defectuoso de la línea germinal masculina.
En los mamíferos, las células germinales masculinas llevan un cambio morfológico dramático (es decir, la condensación nuclear) y la transformación de la cromatina a lo largo del crecimiento de la línea germinal haploide post-meiótica, un curso de la llamada espermiogénesis; Sin embargo, los jugadores de equipos moleculares y los mecanismos prácticos tienen que ser reconocidos.
Hasta el momento, la prueba reunida significa que la interrupción en cualquier paso del crecimiento de la línea germinal haploide probablemente se va a manifestar como puntos de fertilidad con baja dependencia de los espermatozoides, la motilidad de los espermatozoides pobres, morfología de los espermatozoides aberrante o mixta. Con el valor regularmente disminuido de la secuenciación de próxima generación y hasta la fecha el progreso de CRISPR / Cas9 know-how, el aumento de la investigación han revelado una enorme variedad de variantes genéticas causantes de enfermedades relacionadas con defectos spermiogenic en cada uno de los ratones y las personas, junto con conocimientos mecanicista parcialmente alcanzado y validado por modas de ratón de ingeniería genética (GEMMs).
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En esta evaluación, resumimos principalmente los genes que pueden ser prácticos en la etapa post-meiótica. La identificación y caracterización de las variantes genéticas deletéreas debería ayudarnos a comprender el crecimiento de la línea germinal y, por tanto, mejorar el análisis y la terapia de la infertilidad masculina.
El agotamiento genético de los receptores de amilina/calcitonina mejora la reminiscencia y el estudio en modelos de ratones transgénicos con enfermedad de Alzheimer
Basándose principalmente en sus interacciones con el péptido β amiloide (Aβ), el receptor de amilina, un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) de categoría B, es un posible modulador de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, los enfoques farmacológicos anteriores no han resuelto si la activación o el bloqueo de este receptor tendría un mayor beneficio terapéutico.
Para manejar esta situación, generamos ratones compuestos que expresan un gen de la proteína precursora del amiloide humano con mutaciones familiares de la EA junto con la deficiencia de receptores de amilina producida por hemizigosidad para la subunidad esencial del receptor de calcitonina de este GPCR heterodimérico. Estos ratones transgénicos compuestos para la EA demostraron respuestas atenuadas a la amilina humana y a la melancolía inducida por Aβ de la potenciación a largo plazo (LTP) del hipocampo, consistentes con el agotamiento genético de los receptores de amilina.
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Tanto las respuestas de LTP como la reminiscencia espacial (medida con el laberinto de agua de Morris) en estos ratones han mejorado en comparación con los controles de ratones con EA y, lo que es más importante, se ha observado una reducción de la carga de placa amiloide y de los marcadores de neuroinflamación. Nuestra información ayuda a la noción de crecimiento adicional de los antagonistas del receptor de amilina como terapias modificadoras de la EA.
La inhibición genética y química de IRF5 suprime la enfermedad preexistente de tipo lupus en ratones
El problema de transcripción IRF5 ha sido implicado como objetivo terapéutico para la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico (LES). Sin embargo, la activación de IRF5 a lo largo del curso de la enfermedad y los resultados de la inhibición de IRF5 después del inicio de la enfermedad no están claros.
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Aquí, presentamos que los enfermos de LES, tanto en la parte energética como en la de remisión, tienen una activación aberrante de IRF5 y de los genes estimulados por el interferón. La inhibición parcial de IRF5 es superior a la inhibición completa de la señalización de interferón tipo I en la supresión de la enfermedad en un maniquí de ratón de LES, probablemente debido a la operación de IRF5 en la fosforilación oxidativa.
Además, mostramos que la inhibición de IRF5 por medio de la supresión condicional de IRF5 y un nuevo inhibidor de pequeñas moléculas de IRF5 después del inicio de la enfermedad suprime el desarrollo de la enfermedad y es eficiente para el mantenimiento de la remisión en ratones. Estos resultados recomiendan que la inhibición de IRF5 podría superar las limitaciones de las terapias actuales para el LES, vendiendo así el análisis de descubrimiento de fármacos sobre los inhibidores de IRF5.
Los fundamentos genéticos y de desarrollo del “pie equinovaro” en el ratón mutante con atrofia muscular peronea.
Los componentes genéticos que subyacen a la anomalía de la extremidad humana talipes equinovarus congénita (“pie zambo”) siguen sin conocerse del todo. El ratón autosómico recesivo espontáneo mutante de atrofia muscular peronea (PMA) es un maniquí morfológico fiable del pie zambo humano. En los ratones PMA, las ramas dorsales (peroneas) de los nervios ciáticos están ausentes.
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En este examen, el primer defecto de desarrollo se reconoció como un progreso reducido de las neuronas de la columna motora lateral (LMC) del nervio ciático, lo que resulta en el fracaso del desafío a los bloqueos del músculo dorsal (peroneo) de las extremidades inferiores. Se mapeó la mutación pma y se reconoció un gen candidato que codifica la quinasa de dominio LIM 1 (Limk1), que está regulada al alza en las neuronas motoras laterales LMC mutantes.
Los análisis genéticos y moleculares confirmaron que la mutación actúa dentro de la vía EphA4-Limk1-Cfl1/cofilina-actina para modular la extensión/colapso del cono de progreso. Dentro de la gallina, cada upregulation experimental de Limk1 por electroporación y la inhibición farmacológica del recambio de actina condujo a defectos en el progreso de la neurona motora espinal de la extremidad posterior y pathfinding, e imitó el fenotipo del pie zambo. La información ayuda a una etiología neuromuscular para el pie zambo y proporciona un marco mecanístico para comprender el pie zambo en las personas.
| Protein A protein | |||
| Fitzgerald | |||
| Protein A Protein | |||
| Abbexa | |||
| Protein A Protein | |||
| Abbexa | |||
La supresión genética del Rho GEF Net1 afecta a la motilidad de los macrófagos de ratón y al grupo citoesquelético de actina.
Los macrófagos son células inmunitarias innatas que patrullan continuamente un organismo para cumplir funciones de protección y homeostáticas. Investigaciones anteriores han demostrado que el ejercicio de la Rho GTPasa es necesario para la movilidad de los macrófagos, pero las funciones de las proteínas reguladoras de aguas arriba que controlan el funcionamiento de la Rho GTPasa en estas células no se han esbozado con eficacia.
Anteriormente hemos demostrado que el RhoA GEF Net1 es necesario para la motilidad de las células de cáncer de mama humano y la invasión de la matriz extracelular. Para evaluar la función de Net1 en la motilidad de los macrófagos, remotamos precursores de macrófagos de la médula ósea (BMM) de ratones de tipo salvaje y de ratones knockout de Net1.
| DiscoveryProbe? DNA Damage/DNA Repair Library | |
| L1033-.1 | ApexBio |
| DiscoveryProbe? DNA Damage/DNA Repair Library | |
| L1033-.25 | ApexBio |
| DiscoveryProbe? DNA Damage/DNA Repair Library | |
| L1033-5 | ApexBio |
| T7 DNA | |
| 310-005 | GeneOn |
| T7 DNA | |
| 310-025 | GeneOn |
La falta de Net1 no afectó a la capacidad de los precursores de BMM para convertirse en macrófagos maduros in vitro, según la tinción de CD68 y F4/80. Sin embargo, la supresión de Net1 redujo considerablemente la activación de RhoA, la acumulación de F-actina, la adhesión y la motilidad de estas células.
No obstante, al igual que en el caso de los macrófagos con doble knockout de RhoA/RhoB, la supresión de Net1 no afectó al reclutamiento de macrófagos en el peritoneo en un maniquí de irritación estéril en ratones. Esta información muestra que Net1 es un regulador vital de la señalización RhoA y la motilidad en los macrófagos de ratón in vitro, sin embargo, que su operación también podría ser prescindible para el reclutamiento de macrófagos a los sitios inflamatorios in vivo.
En Niemann-Decide C1 fashions, glial-sólo la expresión del gen tradicional se extiende la supervivencia mucho más que hacer modificaciones en el fondo genético o la terapia con hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
El alelo Npc1nmf164 de Npc1 da un maniquí de ratón para la enfermedad de Niemann-Decide tipo C1 (NPC1), una enfermedad genética identificada con un fenotipo ampliamente variable.
El cambio de la mutación Npc1nmf164 de la presión endogámica C57BL/6J a la presión endogámica BALB/cJ elevó la vida útil implícita de 117,8 días a 153,1 días, lo que confirma que la gravedad del fenotipo NPC1 está fuertemente influenciada por los antecedentes genéticos.
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| LF-EK60047 | |||
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| EF017245 | |||
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El cambio de otro alelo Npc1, Npc1nih, a este fondo, además, prolongó la supervivencia de los homocigotos, lo que indica que el impacto modificador de BALB/cJ no se limita a un solo alelo de Npc1. La elevada longevidad a causa del fondo BALB/cJ no mapeó a un modificador previamente mapeado en el cromosoma 19, indicando la presencia de genes adicionales que impactan en la severidad de la enfermedad.
El promotor de la proteína ácida glial fibrilar-Npc1 transgénico (GFAP-Npc1) estudiado previamente, que sólo expresa NPC1 en los astrocitos, prolongó aún más la vida útil de los homocigotos Npc1nmf164 en un entorno BALB/cJ (hasta 600 días). La terapia con hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD), no examinada previamente en el mutante Npc1nmf164, prolongó la vida en los homocigotos Npc1nmf164, pero no en los ratones transgénicos Npc1nmf164 en el fondo BALB/cJ.
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En todas las circunstancias, se descubrió la falta de adquisición de peso y signos cerebelosos tempranos de falta de manejo motor. En el momento de la terminación, el único ratón sacrificado para la investigación histológica confirmó una proteinosis alveolar pulmonar extrema y difusa, lo que sugiere que las anomalías pulmonares en las modas de ratones NPC1 no serán distintivas del alelo Npc1nih.