Pruebas genéticas y funcionales de la regulación ascendente de TRPA1 inducida por gp130/IL6ST en neuronas no lesionadas pero no en neuronas lesionadas en un modelo de ratón de dolor neuropático

Los accidentes de los nervios periféricos terminan en alteraciones pronunciadas en los ganglios de la raíz dorsal (DRG), que podrían dar lugar a la aparición de dolor neuropático. Aunque el canal iónico del receptor potencial transitorio de ankirina 1 polimodal (TRPA1) se está convirtiendo en un objetivo relacionado con posibles terapias analgésicas, la investigación preclínica no presenta una percepción mecánica inequívoca de su relevancia para la patogénesis del dolor neuropático.

Mediante el uso de un maniquí de ratón transgénico con un agotamiento condicional del transductor de señales de la interleucina-6 gp130 en las neuronas que expresan Nav1.ocho (SNS-gp130-/-), ofrecemos un hipervínculo regulador mecánico entre IL-6/gp130 y TRPA1 dentro del maniquí de daño nervioso preservado (SNI).

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Los ratones SNI desarrollaron una profunda hipersensibilidad mecánica como se indica en las respuestas elevadas dentro de la comprobación conductual de von Frey in vivo, además de una gran mejora en la mecanosensibilidad de los principales aferentes nociceptivos no mielinizados en las grabaciones nerviosas ex vivo de los poros y la piel.

A diferencia de los animales de tipo salvaje y de gestión gp130fl/fl, los ratones SNS-gp130-/- no desarrollaron hipersensibilidad mecánica después de la SNI y mostraron bajos rangos de ARNm de Trpa1 en las neuronas sensoriales, que habían sido parcialmente restaurados por la reexpresión adenoviral de gp130 in vitro.

Es importante destacar que, sin embargo, las neuronas no lesionadas desarrollaron una elevada capacidad de respuesta del TRPA1 al agonista canela aldehído (CA), y las neuronas derivadas de ratones SNS-gp130-/- después de SNI habían sido considerablemente menos atentas a CA. Nuestra investigación exhibe por primera vez que la regulación al alza de TRPA1 se atribuye particularmente a las neuronas no dañadas dentro del maniquí SNI y esto se basó en el transductor de señales IL-6 gp130.

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Ofrecemos una respuesta al enigma de la regulación de TRPA1 tras el daño nervioso y destacamos su importancia como objetivo esencial para los problemas de dolor neuropático.

Evaluación quirúrgica y de la era de los modelos genéticos de ratón para investigar la patogénesis impulsada por NF-κB del linfoma difuso de células B gigantes
La activación forzada de la señalización de NF-κB se consigue mediante las quinasas inductoras constitutivas de NF-κB, IKK2 y NIK, o a través de mutantes asociados al linfoma de MYD88, CARD11 y CD79B. Con el fin de modelar el linfoma difuso de células B gigantes (DLBCL) en ratones, los alelos condicionales para estas proteínas se mezclan con alelos que se centran en la expresión de la recombinasa Cre en las células B maduras.

Sin embargo, la señalización NF-κB sin oposición promueve la diferenciación de los plasmablastos, y como consecuencia el sistema maniquí tiene que ser complementado con mutaciones adicionales que bloquean la diferenciación, pareciéndose a la inactivación de Prdm1/BLIMP1 o a la sobreexpresión de BCL6. Aquí describimos los instrumentos actualmente disponibles para la creación de modelos de DLBCL en ratones y sus ventajas e inconvenientes relativos.

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L1033-.1 ApexBio
DiscoveryProbe? DNA Damage/DNA Repair Library
L1033-.25 ApexBio
DiscoveryProbe? DNA Damage/DNA Repair Library
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Además, describimos las estrategias para observar la linfomagénesis, utilizando la tomografía de ultrasonido del bazo, y la estrategia de procedimiento quirúrgico de esplenectomía parcial con restauración. Estas estrategias altamente eficaces permiten la comparación por pares de las circunstancias del linfoma de una persona en particular antes y después de las intervenciones, junto con las terapias, y para revisar la evolución del linfoma en el tiempo.

La activación de NF-κB promueve además la afectación ganglionar generalizada del linfoma y describimos la disección en autopsia de los principales equipos ganglionares.

Inducción de la senescencia móvil renal inducida por el estrés in vitro: impresión de la gama genética de la presión del ratón
La senescencia móvil, un estado de detención irreversible del ciclo celular inducido por el estrés, está relacionada con la disfunción de órganos y con las enfermedades relacionadas con la edad. Mientras que las cepas de células inmortalizadas eluden las vías clave de la senescencia, se estudiarán los mecanismos esenciales de la senescencia móvil en las células principales. Las células epiteliales tubulares principales (PTEC) derivadas del riñón de ratón son extremadamente propensas a desarrollar senescencia móvil, ofreciendo un software útil para descubrir tales mecanismos.

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Fitzgerald
Protein A Protein
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Aquí, examinamos si las variaciones genéticas entre las cepas endogámicas de ratón tienen un efecto sobre el evento de la senescencia móvil inducida por el estrés en PTEC cultivadas. Se utilizaron riñones de ratones 129S1, B6, NOD, NZO, CAST y WSB para aislar PTEC.

Se observó la expresión de marcadores de senescencia típicos (SA-β-galactosidasa, γ-H2AX+/Ki67-, rangos de expresión de CDKN2A, lámina B1, IL-1a/b, IL-6, G/M-CSF, IFN-g y KC) a los tres y 10 días de la irradiación gamma pro-senescente. Se descubrieron claras variaciones entre las PTEC de cepas completamente diferentes, con los mejores valores de senescencia para las PTEC de ratones WSB y los más bajos para las PTEC de ratones 129S1.

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Glentham Life Sciences
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AMSBIO
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Las PTEC de ratones B6, probablemente la presión endogámica más utilizada en los análisis de senescencia, tenían un índice de senescencia menor que las PTEC de ratones WSB y CAST, pero mayor que las PTEC de ratones NZO y 129S1. Estos conocimientos presentan nueva información relacionada con el efecto de la variedad genética y ayudan a aclarar la heterogeneidad en el conocimiento actual.

Las variaciones observadas deben tenerse en cuenta a la hora de diseñar nuevos experimentos y serán la base de una investigación adicional con el objetivo de averiguar los loci candidatos que impulsan las vías pro o antisenescentes.
Combinando la Genética de la Enfermedad Humana y los Fenotipos del Maniquí de Ratón en la dirección del Reposicionamiento de Fármacos para la Enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una disfunción neurodegenerativa extrema sin terapias eficientes. Aquí, presentamos un novedoso método de reposicionamiento de fármacos para predecir nuevos medicamentos para la EP aprovechando cada genética de la enfermedad y enormes cantidades de fenotipos de ratones.

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Primero, reconocimos fenotipos de ratón específicos de la EP utilizando genes de enfermedades humanas bien estudiadas. Luego buscamos en todos los medicamentos aprobados por la FDA los candidatos que comparten perfiles de fenotipo de ratón comparables con la EP. Demostramos la validez de nuestro método utilizando medicamentos que han sido autorizados para la EP: 10 medicamentos autorizados para la EP fueron clasificados dentro del 10% más alto entre 1197 candidatos.

En la predicción de nuevos medicamentos para la EP, nuestro método alcanzó una precisión común implícita de 0.24, la cual es considerablemente mayor (p<e-11) que 0.16 para un método de descubrimiento de medicamentos de última generación basado principalmente en el conocimiento del fenotipo del ratón. La comparabilidad de los perfiles de expresión genética entre la EP y los candidatos a fármacos mejor clasificados significa que la quetiapina tiene el potencial para tratar la EP.

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Genetic and functional evidence for gp130/IL6ST-induced TRPA1 upregulation in uninjured but not injured neurons in a mouse model of neuropathic pain

 

Antecedentes genéticos y genes modificadores de las modas de ratones con DTN: Una oportunidad para comprender mejor la etiología multifactorial de los defectos del tubo neural.

La neurulación, el medio embrionario temprano de formación de la presunta mente y el cordón espinal, es extremadamente complicada e implica toneladas de genes en una serie de vías genéticas. Los ratones han servido durante mucho tiempo como maniquí genético para descubrir la neurulación humana y los consiguientes defectos del tubo neural (DTN) que surgen cuando se interrumpe la neurulación.

Como los ratones parecen indicar principalmente la herencia de un solo gen para los DTN y las personas presentan una herencia multifactorial, los ratones se han caracterizado típicamente como un maniquí menos complicado para la identificación e investigación de los genes de los DTN.

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Sin embargo, ¿son un maniquí fácil? Cuando se consideran en contextos genéticos completamente diferentes, muchos genes presentan una variación importante dentro de la penetración y la expresividad de los fenotipos de las DTN, lo que sugiere la presencia de loci modificadores que trabajan junto con el gen objetivo para tener un efecto en la expresión fenotípica.

El examen de las mutaciones en los antecedentes genéticos completamente diferentes nos da la posibilidad de descubrir estas complicadas interacciones genéticas, que son propensas a emular mejor los procesos comparables en la neurulación humana. Aquí, evaluamos los genes NTD identificados para indicar la variación fenotípica específica de la cepa.

Nos centramos especialmente en el gen Cecr2, que se estudia utilizando tanto una mutación hipomórfica como una presunta mutación nula en dos entornos completamente diferentes: uno propenso (BALB/c) y otro resistente (FVB/N) a las DTN. Esta distinción de presión ha llevado a buscar modificadores genéticos dentro de una zona del cromosoma 19 murino.

La comprensión de cómo las variantes genéticas alteran el resultado final fenotípico en las modas de ratones con DTN ayudará a dirigir la investigación futura en las personas, especialmente ahora que se están utilizando más enfoques de secuenciación del genoma. Análisis de defectos del parto 109:140-152, 2017. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

Custom development of ELISAs for other species or antibody isotypes not listed in the catalog. Custom testing of samples for IgG/IgM/IgA or total (IgG+IgM+IgA)
000-CUS Alpha Diagnostics
Alpha-bungarotoxin, CF405s
00002 Cusabio
Alpha-bungarotoxin, CF405s
00002-100ug Biotium
Alpha-bungarotoxin, CF680r
9-00003 Biotium
Alpha-bungarotoxin, CF680r
9-00003 Biotium

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